深瞳工作室出品

科技日報記者 張佳星 策劃 劉恕 李坤

經(jīng)過幾十年發(fā)展，核酸（RNA）藥物終于迎來了“高光時刻”——2023年諾貝爾生理學或醫(yī)學獎再次肯定了核酸作為藥物的可行性；2024年，投資市場普遍遇冷，核酸藥物卻逆勢而上，開出多個以“億元”“億美元”為單位的大單……

“新冠mRNA疫苗的異軍突起，讓籍籍無名的核酸藥物為人熟知?！彼幬锘瘜W家、中國科學院院士張禮和表示，核酸藥物2016年以來得到快速發(fā)展，正在開啟創(chuàng)新藥物新時代。

一家投資機構(gòu)曾這樣描述核酸藥物的優(yōu)勢：“它打破傳統(tǒng)藥物三大困境——難以成藥、不可成藥、效力不足”。

無論是學界、產(chǎn)業(yè)界還是投資界，都對核酸藥物很是看好。核酸藥物是什么，為何能開啟一個“新時代”？當前已有十幾種核酸藥物在國際上獲批使用，我國的研發(fā)進展如何？它離公眾還有多遠？帶著這些問題，科技日報記者近日采訪了多位業(yè)內(nèi)人士。

圖為瑞博生物實驗人員正在開展核酸藥物研究。受訪者供圖

由“小眾”變“大眾”

核酸藥物刷新用藥認知

在核酸藥物領域，一項專利賣出十億美元的故事并不鮮見。

去年7月，國際醫(yī)藥巨頭諾華宣布收購一家生物技術(shù)公司，旨在利用公司獨特的專利技術(shù)開發(fā)針對神經(jīng)系統(tǒng)疾病的核酸藥物。諾華支付5億美元預付款，并會在公司取得里程碑成果后再支付5億美元。

什么是核酸藥物？醫(yī)藥巨頭為何不惜重金買斷它？

核酸藥物的基本單元是核苷酸，把核苷酸像串珠子一樣串起來構(gòu)成了核酸，將其做成藥物就是核酸藥物。很多人因為新冠mRNA疫苗認識核酸藥物，這種新型疫苗巧妙利用部分病毒基因序列使接種者產(chǎn)生抗體，阻斷了新冠大流行。

在業(yè)內(nèi)，核酸藥物的發(fā)展要遠遠早于為人熟知的疫苗。北京大學分子醫(yī)學研究所教授、瑞博生物科技董事長梁子才告訴記者，疫苗中的核酸分子鏈長，可以理解為“大核酸藥物”。大核酸藥物的研制于2010年興起。當前習慣于將十幾到幾十個核苷酸長度的核酸藥物稱為“小核酸藥物”。小核酸藥物分子鏈短，其研制始于1987年，當前已邁入成熟階段。小核酸藥物的研發(fā)和上市在新冠疫情前已經(jīng)呈現(xiàn)井噴式增長。

“隨著科技的發(fā)展，核酸藥物展現(xiàn)了更多可能?！睆埗Y和表示，過去核酸藥物被認為是基因治療的一種，只能治療罕見病、遺傳病等，使用范圍受限。但現(xiàn)在，它還能治療代謝疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病等，治療范圍正快速擴大。

從“小眾”藥華麗轉(zhuǎn)身為“大眾”藥，意味著核酸藥物的市場潛力巨大，這也是資本青睞它的原因之一。

2019年，諾華以近百億美元的價格將一款在三期臨床試驗中表現(xiàn)良好的藥物連同它的開發(fā)企業(yè)一同買下。資本與原創(chuàng)技術(shù)的結(jié)合成就了首個覆蓋慢性病的小核酸藥物。2021年，這款擁有原創(chuàng)靶點的英克司蘭鈉注射液（商品名為“樂可為”）獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準上市。在臨床使用中，動脈粥樣硬化相關的心血管疾病患者只需半年注射一次“樂可為”，就可以有效降低低密度脂蛋白膽固醇，避免高血脂的發(fā)生。去年8月，這款藥物獲批在我國上市。

相較于傳統(tǒng)藥物每日一次或幾次的用藥頻率，核酸藥物刷新了用藥模式。一年只需打兩針，就可以降低血脂水平，讓慢性病患者與健康人幾乎無異。

“現(xiàn)在，科研人員正在研制治療高血壓的核酸藥物，治療老年癡呆的藥物研究也進展順利。如果核酸藥物的應用范圍能夠快速拓展，核酸藥物將給人們用藥帶來革命性變化?！睆埗Y和表示，相較于以蛋白為靶點的傳統(tǒng)藥物，核酸藥物直接作用于核酸靶點，藥效更持久、有效性更強、靶點也更豐富。

邁過“快遞”門檻

應用領域?qū)⒉粩鄶U大

核酸藥物優(yōu)勢明顯，為什么仍處于大力研發(fā)階段，僅有十幾種藥物用于臨床？

北京大學藥學院化學生物學系教授張力勤告訴記者，核酸藥物“珠子”的多少決定著用什么方法生產(chǎn)。如果只有幾十個“珠子”，那么可以用化學合成法將其一個個拼接起來。如果有幾百個“珠子”，就需要在“細菌工廠”里用菌株擴增復制模板，通過生物酶法合成。化學合成串“珠子”受限于合成產(chǎn)率，即便每串一個“珠子”產(chǎn)率達到99%，串起100個“珠子”的產(chǎn)率則會降至36.6%。因此，序列太長的核酸藥物需要生物合成而非化學合成。

除了長短的差別，張力勤說，核酸藥物還根據(jù)作用機理進行分類。以2006年獲得諾貝爾獎的RNA干擾機制為例，一小段干擾RNA如果能鎖定目標“信使”RNA，“干擾”生命活動的“信使”，就能利用細胞內(nèi)天然存在的機制“截停”造成疾病的錯誤蛋白的產(chǎn)生，比傳統(tǒng)藥物直接作用于錯誤蛋白，更能“治本”。

2006年后，RNA干擾核酸藥物研發(fā)熱潮興起，但仍面臨重重困難?！霸谔烊粻顟B(tài)下，RNA進入體內(nèi)血液循環(huán)系統(tǒng)會很快被酶降解，因此無法直接通過口服或注射方式使用?！睆埩η诟嬖V記者，將RNA保護好并精準遞送到體內(nèi)位點是開發(fā)核酸藥物的難點之一。

遞送系統(tǒng)一直是各大國際藥企研發(fā)的熱點。“遞送系統(tǒng)是核酸藥物能夠成藥的關鍵?！睆埩η诮忉專粋€好的遞送技術(shù)能帶動多個藥物誕生。例如，當前居于主流地位的N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）技術(shù)利用肝臟對糖的招募特性，通過在RNA上裝飾糖基團，將藥物精準投送到肝臟，設計巧妙、便捷高效。而在新冠大流行遏制過程中大放異彩的mRNA疫苗，使用脂質(zhì)材料包裹mRNA形成納米顆粒，促進大分子mRNA進入細胞發(fā)揮功能。

“目前，更加前沿的RNA藥物被持續(xù)開發(fā)出來，比如環(huán)狀RNA目前還沒有成藥，但也是很熱的前沿研究領域?！睆埩η诒硎荆坏┚珳氏蝮w內(nèi)“快遞”的限制性條件被攻破，核酸藥物將有更多應用和可能。

經(jīng)歷大起大落

中國逐步實現(xiàn)同水平競逐

2017年，第一個RNA干擾核酸藥物在臨床試驗中發(fā)生了嚴重的毒性事故，從而使人們對核酸藥物的質(zhì)疑達到頂峰。

不曾想，不到一年，第一個RNA干擾核酸藥物就憑借優(yōu)秀的臨床數(shù)據(jù)獲得FDA認可，于2018年獲批上市，用于治療由甲狀腺素蛋白淀粉樣變性（hATTR）引起的罕見遺傳疾病。

和很多前沿技術(shù)的產(chǎn)業(yè)化一樣，核酸藥物的落地經(jīng)歷過資本離場的“至暗時刻”，整個發(fā)展過程猶如“過山車”般大起大落。其間，有的參與者“割肉”離場，有的默默堅持，有的另辟蹊徑……資料顯示，2010年到2016年，羅氏、默沙東等大藥企紛紛削減了對核酸藥物的支持。

2007年，即核酸藥物研發(fā)熱潮興起的第二年，瑞博生物落戶昆山小核酸及生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)園（以下簡稱昆山園）。彼時，昆山選定核酸藥物作為其發(fā)展醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)的細分領域進行布局謀劃。

“進入全球尚未完全成熟的領域探索，不如‘跟蹤’成熟領域進行仿制來得快。伴隨著藥物研發(fā)過程的起起伏伏，布局核酸藥物的企業(yè)也遭受了很多質(zhì)疑，頂住了很多壓力?！边\營管理昆山園的昆山創(chuàng)源科技園管理有限公司負責人張亮感慨說，“至暗時刻”仍有人堅持不懈尋求突破，才會有核酸藥物發(fā)展的“峰回路轉(zhuǎn)”。

2024年開年，長久堅持迎來了豐厚回報。1月3日，國際藥企勃林格殷格翰宣布與瑞博生物共同開發(fā)小核酸創(chuàng)新療法，主要治療非酒精性或代謝功能障礙相關脂肪性肝炎。瑞博生物除了將收到一筆預付款外，有權(quán)獲得里程碑付款及上市產(chǎn)品的階梯式銷售提成，總金額或?qū)⒊^20億美元。

“20億美元的合作金額證明了企業(yè)的技術(shù)實力。”張亮介紹，在核酸藥物領域，中國的起步并不算晚。作為最早謀劃核酸藥物產(chǎn)業(yè)的園區(qū)，昆山園通過設立產(chǎn)業(yè)研究所，配套各種孵化平臺和機制，舉辦多屆小核酸學術(shù)應用研討會，營造產(chǎn)業(yè)化生態(tài)，促進上下游銜接。

瑞博生物、圣諾醫(yī)藥、中美瑞康等迅速發(fā)展起來的小核酸創(chuàng)新技術(shù)公司，紛紛搭建技術(shù)平臺，在瓶頸技術(shù)突破、靶點鎖定等方面形成新方案，助力核酸藥物走向臨床。

“特別是早期，瑞博生物獲得了重大新藥創(chuàng)制國家科技重大專項及地方各種機制的多輪支持，之后又獲得了創(chuàng)投基金的多輪支持?！绷鹤硬疟硎荆黝愔С止餐嘤宋覈『怂嶂扑幍目蒲袑嵙?，推動產(chǎn)業(yè)始終緊跟世界水平。

“梁子才2007年來昆山時的目標，就是讓中國醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)及早進入核酸分賽道，不能再像傳統(tǒng)化學藥物、抗體藥物那樣落后一個時代?！睆埩琳f，目前看來這個目標正在變成現(xiàn)實。

如今，中國大制藥企業(yè)對小核酸領域的參與度越來越高。2023年底，瑞博生物與齊魯制藥簽訂了技術(shù)許可協(xié)議，將瑞博生物研發(fā)的國內(nèi)唯一進入臨床一期的靶向PCSK9小核酸藥物的相關權(quán)利以7億元的價格轉(zhuǎn)讓給齊魯制藥。

不止齊魯制藥，石藥集團也部署了核酸藥物的研發(fā)和遞送平臺……核酸藥物“朋友圈”正在不斷擴大。

構(gòu)建高效工具

藥物研發(fā)周期有望更短

價格不菲的商業(yè)大單為人津津樂道。采訪中，記者多次聽人提及中國核酸藥物企業(yè)舶望制藥與諾華今年1月7日成交的潛在總價值高達41.65億美元的大單。

成立不足3年的舶望制藥，每隔兩三個月就能完成一批針對不同靶點的小核酸干擾藥物的篩選。目前，正在推進20多個產(chǎn)品的研發(fā)，有些已經(jīng)進入臨床試驗階段。

“如果構(gòu)建了高效的工具、成熟的平臺，核酸藥物研發(fā)周期將比傳統(tǒng)小分子藥物更短?！睆埗Y和表示，鎖定靶點等基礎性工作完成之后，核酸藥物相對容易設計。例如，莫德納公司生產(chǎn)新冠mRNA疫苗的平臺，現(xiàn)在也用于研發(fā)黑色素瘤疫苗、狂犬病疫苗等。

如果說成熟研發(fā)平臺是核酸藥物研發(fā)快速進展的“引擎”，那么核酸藥物新靶點的發(fā)現(xiàn)就是競速的“方向盤”。

“相較于傳統(tǒng)藥物，核酸藥物靶點有‘巧妙’的作用機理。新靶點發(fā)現(xiàn)和相應核酸藥物開發(fā)有賴于基礎醫(yī)學研究的進展和新的靶點篩選技術(shù)?！睆埩η谡f，為了更快找到靶點，需要設計出高效篩選的工具性體系，在海量的基因庫中快準穩(wěn)地“釣”到靶點。

工具的發(fā)展對于生物技術(shù)企業(yè)競速至關重要。無論是布局人工智能篩選，還是在化學試驗中設計巧妙的工具，篩選靶點的方式正在從“手工作坊”階段逐步向自動化晉級。

同步晉級的還有核酸藥物的生產(chǎn)品質(zhì)和效率。

“相比傳統(tǒng)小分子藥物，小核酸藥物的生產(chǎn)過程中可能出現(xiàn)難以檢測到的雜質(zhì)?！毙『怂岷铣稍O備生產(chǎn)企業(yè)、北京擎科生物副總裁杜軍向記者詳細講解了核酸藥物串“珠子”的過程：串“珠子”不是憑空讓珠子一個一個“牽手”，需要一個載體為“珠子”的串聯(lián)做依托。

“合成效率和有效性是核酸藥物產(chǎn)業(yè)化的重要環(huán)節(jié)?！倍跑娬f，同樣的原材料，試驗室能夠合成10克就足夠做試驗了，開展生產(chǎn)則要合成數(shù)百克甚至數(shù)公斤。因此，高效的生產(chǎn)線是小核酸藥物產(chǎn)業(yè)蓬勃發(fā)展的必要條件。

“小核酸藥物的生產(chǎn)環(huán)節(jié)一直受包括合成設備儀器、原材料等方面的限制?！睆埩帘硎荆@兩年國內(nèi)企業(yè)在合成、分析等儀器設備方面持續(xù)開展研發(fā)，取得新進展。

以高載量合成儀為例，該設備目前主要由國外公司生產(chǎn)。“一臺進口設備的價格達到數(shù)千萬元以上，交貨周期需要好幾年?！倍跑娊榻B，為了避免在生產(chǎn)設備上受限，北京擎科生物通過自主研發(fā)突破了合成過程的關鍵合成載體“孔徑可控納米多孔玻璃”的制作工藝，并摸索出整套的高效均質(zhì)化生產(chǎn)流程。

“憑借自主研發(fā)，我們的設備價格較進口降低一半，質(zhì)量也更有保障?！倍跑娬f。

營建良好發(fā)展生態(tài)

抓住戰(zhàn)略發(fā)展機遇期

當前，中國核酸藥物的發(fā)展藍圖正在形成：關鍵技術(shù)取得突破，重磅品種開始出現(xiàn)，若干技術(shù)已達到世界先進水平，一批小核酸藥處在各期臨床和臨床前階段中，核酸產(chǎn)業(yè)即將進入爆發(fā)性發(fā)展期。業(yè)內(nèi)認為，小核酸藥物最可能成為中國在創(chuàng)新藥物領域形成局部優(yōu)勢的突破口。

“小核酸藥物的研發(fā)鏈條秉承了創(chuàng)新藥的發(fā)展路徑，經(jīng)歷合成、篩選、臨床前研究、臨床試驗、獲批上市等關鍵環(huán)節(jié)?！睆埩琳f，研發(fā)鏈條長、資金投入大是藥物研發(fā)的共同特點，培育核酸藥物研發(fā)的良好生態(tài)環(huán)境需要政策的支持和引導。

與其他創(chuàng)新藥物不同的是，核酸藥物正值戰(zhàn)略機遇期，在技術(shù)儲備上搶抓戰(zhàn)略制高點正當其時。梁子才解釋，以遞送系統(tǒng)為例，肝臟遞送系統(tǒng)已經(jīng)成熟，肝外遞送系統(tǒng)成為整個行業(yè)競速研發(fā)的領域，誰能最先突破腫瘤、心血管、中樞神經(jīng)等系統(tǒng)的遞送瓶頸問題，并得到產(chǎn)業(yè)驗證，誰就能“攻下一城”。

“核酸藥物串‘珠子’的載體是一種特殊材料，對藥物合成的長度、效率起關鍵作用?！倍跑娬f，新型介質(zhì)材料的研發(fā)需要化學、機械、電子、自動化控制等多學科的協(xié)同創(chuàng)新。

從全球創(chuàng)新產(chǎn)業(yè)發(fā)展規(guī)律看，資本市場融資是支持技術(shù)創(chuàng)新蓬勃生長的“源頭活水”。梁子才說：“支持創(chuàng)新是資本市場的重要使命?！畯?到1’的過程，既是技術(shù)突破的關鍵階段，也是產(chǎn)業(yè)發(fā)展最需要支持的階段，更是投資者最可能得到高額回報的階段。因此，在創(chuàng)新企業(yè)最需要支持的階段為其提供資本支持，才能實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)發(fā)展、企業(yè)發(fā)展和投資者利益三者的統(tǒng)一?！?/p>

“具有巨大的成長性的小核酸制藥有望帶來現(xiàn)代制藥產(chǎn)業(yè)‘第三次浪潮’?！绷鹤硬耪J為，用好政策指揮棒，進一步加強資本市場的創(chuàng)新支持功能，是我國核酸藥物形成全球競爭力的關鍵之一。

“大單”扎堆讓核酸藥物產(chǎn)業(yè)發(fā)展模式日漸清晰?！吧镝t(yī)藥企業(yè)開展核心技術(shù)創(chuàng)新，進入臨床一期前后通過技術(shù)轉(zhuǎn)移、合作開發(fā)等方式引入大企業(yè)的資源進一步開發(fā)，實現(xiàn)了優(yōu)勢互補?！睆埩帘硎荆墒斓尼t(yī)藥創(chuàng)新環(huán)境正在形成，各方在藥物創(chuàng)制長鏈條中承擔起擅長的部分，這一創(chuàng)新藥物模式在國外已非常成熟。目前，我國生物醫(yī)藥企業(yè)與大藥企合作還不多，仍需進一步加強此類研發(fā)模式的引導和支持。

“面對核酸藥物崛起這個不可多得的戰(zhàn)略性發(fā)展機遇，建議像推動新能源汽車發(fā)展那樣，通過加強國家戰(zhàn)略規(guī)劃頂層設計和支持引導，讓各方擰成‘一股繩’，加快推進形成新動能新優(yōu)勢。”梁子才信心滿滿地說，中國創(chuàng)新藥產(chǎn)業(yè)迎來了新的發(fā)展契機，小核酸制藥完全可以作為中國創(chuàng)新藥進一步走向世界的“試驗田”，增進人類健康的共同福祉。